Il patrimonio artistico di San Severino è fortemente legato al periodo di massima autonomia del Comune e ai primi decenni del governo ecclesiastico: a quest'epoca risalgono sia le numerose chiese gotiche visibili in città e nel territorio, sia le opere lasciate dalla locale scuola pittorica che ebbe i suoi massimi esponenti nei fratelli Salimbeni e in Lorenzo d'Alessandro, rispettivamente all'inizio e alla fine del XV secolo.
Il monumento più vistoso della città è la grande piazza porticata, dall'insolita forma a fuso, lunga 224 metri e larga 55. In origine Platea mercati, oggi Piazza del Popolo, fu creata nel Duecento ampliando per scopi commerciali un'arteria stradale che in quel punto costeggiava l'abitato medievale. Nei secoli è diventata il “salotto buono” della nobiltà, e tuttora i palazzi gentilizi che la circondano esprimono il meglio dell'architettura locale dal Cinquecento al primo Novecento.
Su un lato della piazza prospetta il Teatro Feronia, opera dell'architetto settempedano Ireneo Aleandri che lo costruì nel 1827 sulle rovine di un teatro ligneo settecentesco. Se la facciata è modesta e le dimensioni ridotte ricalcano quelle dell'edificio preesistente, la struttura neoclassica dell'interno è di grande qualità. Il sipario rappresenta il rito della liberazione degli schiavi davanti al tempio della dea Feronia.
Il luogo detto Castello, sulla cima del Monte Nero, è la sede della città medievale, oggi poco più che una frazione disabitata. Delle costruzioni antiche restano ampi tratti di mura, due porte e, sulla sommità, le “due torri” simbolo della città: quella del Comune (che presenta ancora uno stemma con il leone passante ghibellino) e, di fronte, il campanile del Duomo Vecchio. Quest'ultimo, costruito nel X secolo e rimaneggiato più volte, custodisce all'interno i resti del santo patrono e un pregevole coro ligneo rinascimentale, iniziato dall'intagliatore locale Domenico Indivini e completato dai fratelli Acciaccaferri nel primo Cinquecento. Alla stessa epoca risale il chiostrino quadrato, un peristilio a due ordini di archi che unisce la chiesa all'ex-Palazzo Vescovile.
La zona archeologica si trova lungo la strada statale, un chilometro circa a est dell'abitato. Della Septempeda romana sono visitabili le terme, un tratto di mura e i resti di due porte.
La Pinacoteca Civica “Tacchi-Venturi”, istituita nel 1974, raccoglie perlopiù quadri di scuola locale provenienti dalla confisca dei beni ecclesiastici negli anni successivi all'Unità d'Italia, e in parte opere prestate dalla diocesi e affreschi staccati per ragioni di conservazione. In una sala è stata ricostruita un'intera cappellina con le Storie di San Giovanni Evangelista dipinte dai Salimbeni, strappate dalla chiesa di san Severino al Monte; fra le altre opere vanno ricordate la Madonna della Pace del Pinturicchio, due polittici quattrocenteschi di Niccolò Alunno e Vittore Crivelli e uno trecentesco di Paolo Veneziano, quadri del pittore settempedano Lorenzo d'Alessandro e dell'umbro Bernardino di Mariotto.
Il Museo Archeologico “Giuseppe Moretti”, di recente spostato in una nuova sede, raccoglie testimonianze archeologiche dal territorio di San Severino che spaziano dal Paleolitico all'Alto Medioevo. La parte numericamente più consistente della raccolta è costituita dai pezzi lasciati nell'Ottocento dal dottor Domenico Pascucci, medico condotto con l'hobby dell'archeologia: nonostante l'assenza di molti dati scientifici, i reperti rappresentano una testimonianza preziosa dell'insediamento preistorico nella zona.
Il Museo del Territorio include una casa colonica, un giardino botanico e il museo vero e proprio con oggetti della civiltà contadina, artigianale e protoindustriale, raccolti e conservati grazie all'opera volontaria di Oberdan Poleti, ex-dipendente della locale scuola media.
La basilica di San Lorenzo in Doliolo è la più antica di San Severino. La tradizione vuole che sia stata costruita dai monaci basiliani sulle rovine del tempio della dea Feronia, e che qui abbia soggiornato nel VI secolo San Severino con il fratello Vittorino, prima di ritirarsi in eremitaggio. L'edificio attuale è del Trecento, ma ha subito ampi rifacimenti. L'ambiente più interessante della chiesa è la cripta, costruita probabilmente nel VI secolo. Fra i numerosi frammenti di affreschi, spicca il ciclo delle Storie di Sant'Andrea, in monocromo beige, dipinte dai fratelli Salimbeni su una crociera della volta. Un'altra serie di affreschi dei Salimbeni, purtroppo gravemente danneggiata, si trova nella sagrestia.
La chiesa di San Domenico risale al XIII secolo ed è stata rifatta in più occasioni; l'interno è seicentesco. La torre campanaria, situata a destra del presbiterio, ospita un ciclo di affreschi con le Storie di Santa Caterina, opera di un ignoto maestro trecentesco, identificato da alcuni con Diotallevi di Angeluccio da Esanatoglia. Nel 2005, dopo un restauro integrale, è stato riaperto al pubblico anche il chiostro monumentale, di proprietà pubblica dal 1860, anno della confisca dei beni ecclesiastici.
La quattrocentesca chiesetta della Maestà, a due chilometri dal centro abitato, sarebbe stata costruita in seguito ad un miracolo: secondo una cronaca manoscritta dell'epoca, un contadino mentre arava il campo avrebbe visto muoversi un'immagine dipinta della Vergine, e una voce gli avrebbe ordinato di costruire una chiesa in quel luogo. All'interno si trova una serie di cinque affreschi del pittore locale Lorenzo d'Alessandro, di chiaro carattere votivo (alcuni soggetti si ripetono), dipinti nel nono decennio del XV secolo. Le figure, non del tutto omogenee stilisticamente, presentano nell'insieme una linea fluida e un atteggiamento sereno e composto che rimanda al Rinascimento umbro e fiorentino.
La piccolissima chiesa di Santa Maria del Cesello, in località Ugliano, è un ambiente rettangolare con un insolito, lunghissimo tetto spiovente. L'interno è tappezzato di immagini votive dipinte dal Quattrocento al Seicento, artisticamente grezze ma interessanti come testimonianza della devozione popolare.
